墨蝶呤还原酶（SPR）抑制剂的研究进展###
墨蝶呤还原酶（SPR）抑制剂的研究进展
作者
诺和晟泰关雨晴博士
关键词
墨蝶呤还原酶；四氢生物蝶呤；SPR抑制剂；镇痛药
正文
1.SPR抑制剂的功能
墨蝶呤还原酶（SepiapterinReductase，简称SPR）是一种由两个亚基组成的同型二聚体[1]，在四氢生物蝶呤（Tetrahydrobiopterin，简称BH4）的生物合成中起着重要作用（如下图所示）。其中，四氢生物蝶呤（BH4）属于芳香族氨基酸羟化酶的辅酶，是一氧化氮合酶的重要辅因子，在人体内中具有抗氧化和清除活性氮氧化物的功能[2]。
[1]Supangat,S.Structureofchlorobiumtepidumsepiapterinreductase
[2]王卓飞等.四氢生物蝶呤的合成及其生物学功能.生理科学进展，.
SPR广泛分布于各组织中，并与许多疾病有关，包括脑功能障碍、慢性疼痛、心血管疾病和癌症。
脑功能障碍：四氢生物蝶呤是酶控制单胺类神经递质(包括多巴胺和血清素)合成和分泌的关键辅助因子。BH4水平的缺乏可能导致神经递质反应性障碍，表现为运动功能障碍、肌肉损伤、运动障碍、癫痫发作和智力迟钝。通过缺乏SPR基因的动物模型试验，表明SPR在BH4稳态调节和神经递质反应性障碍中的作用。
慢性疼痛：基因表达谱数据显示GTPCH、SPR和醌二氢蝶啶还原酶这三种酶对控制细胞内BH4水平至关重要，在受损感觉神经元中被高度调节。由于SPR的酶活性可以调节慢性疼痛，因此，SPR是开发镇痛药的一个有价值的靶点。
疼痛作用机制：炎症激活后，GTPCH(鸟苷三磷酸环水解酶I)、IDO（内多酰胺2,3-双加氧酶）和KMO（肾嘌呤3-单加氧酶）在大脑和免疫细胞中的表达和活性增强。炎症诱导的KYN/BH4通路上调的特征是伤害性感受性化合物的增加，如QUIN（喹啉酸）和BH4。因此，神经元的活动发生了深刻的变化，最终导致疼痛感的加剧。神经活性化合物QUIN是NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)激动剂，它通过调节该受体来加剧超敏反应（如下图所示）。BH4诱导前伤害感受效应的确切分子机制尚未完全阐明。[3]
[3]StaatsPiresA.etal.Kynurenineandtetrahydrobiopterinpathwayscrosstalkinpainhypersensitivity.Front.Neurosci.,14:.
心血管疾病：NO是血管张力的重要调节因子，与心血管系统活动密切相关，并且SPR在一氧化氮生物合成中有重要作用。
癌症：SPR是T淋巴细胞增殖所必需的，SPR抑制剂诱导的癌症抑制与免疫抑制肿瘤环境有关。[4]
[4]Wu,Y.etal.Sepiapterinreductase:Characteristicsandroleindiseases.J.CellMol.Med.,00:1-12.
2.SPR抑制剂的繁荣
SPR靶点在镇痛领域的药物20余个，均为小分子，未出现处于活跃期阶段，显示出该靶点开发药物的难度，也蕴藏着机遇。SPR抑制剂药物从第一代(IC.06mM)，第二代利用酵母三杂交筛选和亲和层析结合的方法，筛选出柳氮磺胺吡啶(SZZ)、磺胺噻唑、磺胺甲恶唑(IC-4mM)，到第三代SPRi3(IC.4×10-5mM)，QM(IC.49×10-6mM)，生物活性取得了重大突破[4]。
Quartet医药公司致力于BH4抑制剂研究，从科研成果的发现，到成立公司研发药物，虽然研发效果出乎意料，跨越了血脑屏障，但大量的试验数据为其他适应症的开发奠定了坚实的基础。年，WoolfC.J.团队发表在Nature上的研发成果，报道了墨蝶呤还原酶抑制剂QM可以抑制T细胞介导的自身免疫和过敏性疾病，具有良好的口服生物利用度[5]。
[5]Cronin,S.J.F.etal.ThemetaboliteBH4controlsTcellproliferationinautoimmunityandcancer.Nature,:.
3.SPR抑制剂的新发展
年，杜鸿志团队报道SPR天然产物小分子抑制剂的“人工智能”药物筛选和“网络药理”作用机制研究，包括两方面，一是针对SPR开展天然产物小分子抑制剂的筛选研究，拟通过“人工智能”药物筛选，从许多个天然产物中获得最佳候选小分子；二是针对SPR候选的天然产物小分子抑制剂，借助“网络药理学”对天然化合物、作用靶点和不同途径的相互作用网络进行分析研究，以期初步阐明其抗肿瘤作用机制，为后续体内外机制探究，指明了方向。该研究揭示了代表SPR抑制剂刺囊酸可能通过干预肿瘤信号通路、癌症中的蛋白多糖信号通路等多条与肿瘤相关的通路，从而发挥抗肿瘤作用。该结果有望为后续SPR抑制剂的筛选评价，缩小筛选范围，极大地提高成功率；同时，还可能为候选药物的作用机制探究，明确方向，显著提高研究效率。[6]
[6]艾中柱等.SPR天然产物小分子抑制剂的“人工智能”药物筛选和“网络药理”作用机制研究.
4.SPR抑制剂的未来
SPR抑制剂的发展，药效EC50从微摩尔级提升到纳摩尔级，实现了质的飞跃；计算化学辅助作用机制研究，为SPR抑制剂的研发开辟了新的思路。SPR抑制剂的安全性评价是重中之重，不仅要解决适应症的难题，更要为患者带来新的曙光。在创新药迅猛发展的今天，何时迎来SPR抑制剂的春天，让我们拭目以待。
诺和晟泰简介
成都诺和晟泰生物科技有限公司是北京阳光诺和药物研究股份有限公司（股票代码：）子公司，重点打造多肽及小分子药物核心技术研发平台，在多肽创新药物领域的研发处于国内前列，逐步建立了公司特色的多肽药物“创新一代、改良一代、仿制一代"的品种开发管线布局，覆盖多肽创新药、新型制剂以及高端仿制药等领域，公司通过国家高新技术企业认定，并先后获得“种子期雏鹰企业”、“科技型中小企业”、“高层次创新创业团队”、“多肽类药物研发与产业化示范公共服务平台”等称号。
团队以特殊靶向蛋白的特异性配体结构识别为基础，精准设计并通过AMBER的方式搭建基于分子动力学模拟的多肽特色化合物库，实现蛋白或细胞水平的功能活性生物筛选体系，系统掌握多肽药学各阶段的工艺控制关键技术。在创新研发体系方面，自主搭建了一套行之有效的多肽靶向药物建库与筛选体系，核心在于特殊靶向蛋白的多肽内源性配体结构为基础，通过计算机辅助设计与模拟对接，保留多肽关键序列片段，再通过AMBER对该序列进行构象预测，先导化合物优化，从而完成实体库的搭建以及酶学和细胞层面的活性筛选，避免了传统高通量亲和筛选的大量假阳性问题，过程控制更加精准，大幅缩短研发周期。
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